Tekamen

Her flakon 100 mg irinotekan hidroklorür trihidrat , 90 mg D-sorbitol, 1.8 mg laktik asit, sodyum hidroksit k.m. pH 3.5, enjeksiyonluk su 5 mL içerir.

• İrinotekan ; bir kamptotesin türevi antineoplastik ve immunosupresif ilaçtır.
• İrinotekan ve aktif metaboliti SN-38 topoizomeraz I-DNA kompleksine bağlanmakta ve böylece tek-iplik kırılmalarının tekrar bağlanmasını önlemektedir. Güncel araştırmalarda irinotekanın sitotoksisitesine DNA sentezi sırasında meydana gelen çift-zincirli DNA hasarının neden olduğu düşünülmektedir. Bu hasar topoizomeraz I-DNA ile irinotekan ya da SN-38 tarafından oluşturulan üçlü kompleks ile replikasyon enzimleri etkileştiğinde oluşmaktadır.
• İrinotekanın antitümör aktivitesinin yanında en önemli farmakolojik aktivitesi kolinesteraz enzim inhibisyonudur.
• İnsanlarda intravenöz irinotekan infüzyonundan sonra irinotekan plazma konsantrasyonları multi-eksponansiyel şekilde azalır ve ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6-12 saattir.
• Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 10-20 saattir.
• İrinotekan karaciğerde karboksilesteraz enzimleri ile aktif metaboliti SN-38'e dönüşür. SN-38, konjügasyonla glukuronid metabolitine dönüşür. İrinotekan % 11-20 oranında idrarla atılır.

Özel Popülasyonlarda Farmakokinetik

• Geriatrik hastalar: Haftalık rejimin uygulandığı çalışmalarda irinotekanın terminal yarı ömrü 65 yaş ve üstündeki hastalarda 6.0 saat ve 65 yaşın altındaki hastalarda 5.5 saat olmuştur. İrinotekanın bu haftalık doz rejiminin uygulandığı geriatrik hastalar için başlangıç dozunda herhangi bir değişiklik önerilmemektedir. Üç haftalık irinotekan uygulaması ile klinik toksisite deneyimi esas alındığında, 70 yaş ve üstündeki hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu önerilir.
• Karaciğer yetmezliği: Karaciğer tümörünün de bulunduğu bilinen hastalarda irinotekan ve SN-38 EAA değerleri, karaciğer metastazları bulunmayan hastalardaki değerlerden biraz daha yüksektir.

İrinotekan, ileri evre kolorektal kanserli hastaların tedavisinde endikedir.

• Daha önce kemoterapi uygulanmamış ileri evre kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombine olarak kullanılır.
• 5-Fluorourasil içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ilaç olarak kullanılır.

• İrinotekan veya ürünün bileşiminde bulunan maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda, iltihaplı kronik barsak hastalıklarında, evvelce ilacın ilk kullanımı süresinde görülmüş alerji vakalarında, gebelik ve laktasyonda, ilirubin seviyesi normalin üst sınırının 1.5 katından yüksek olan hastalarda, ciddi kemik iliği yetmezliği olan hastalarda ve WHO performans statüsü 2'den büyük olan hastalarda kontrendikedir.

İrinotekan sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde ve mutlaka antikanser kemoterapisi konusunda uzman bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.

Diyare:

• İrinotekan farklı mekanizmaların neden olduğu düşünülen erken ve geç diyareyi indükleyebilir. Erken diyare (irinotekan infüzyonu sırasında veya hemen sonrasında) kolinerjik türdedir. Genellikle geçici ve nadiren şiddetlidir.
• Beraberinde rinit semptomları, tükrük artması, miyozis, lakrimasyon, diyaforez, yüz kızarması ve karın kramplarına neden olabilen barsak hiperperistalzisi bulunabilir. Erken diyare ve diğer kolinerjik semptomlar atropin uygulaması ile önlenebilir veya hafifletilebilir. Geç diyare (genellikle irinotekan uygulamasını izleyen 24 saatten sonra meydana gelen) uzun süreli olabildiği ve dehidratasyon, elektrolit dengesizliği veya sepsise yol açabildiği için yaşamı tehdit edebilir.
• Geç diyarede hemen loperamid tedavisi uygulanmalıdır. Diyareli hastalar dikkatle izlenmeli, dehidrate olurlarsa sıvı ve elektrolit replasmanı yapılmalı ve ileus, ateş veya ciddi nötropeni meydana gelirse antibiyotik destek tedavisi uygulanmalıdır.

Nötropeni:

• İrinotekan ile şiddetli nötropeni sonrası sepsis gelişebilir. Nötropenik komplikasyonlar hemen antibiyotik desteği ile kontrol altına alınmalıdır. Nötropenik ateş meydana gelir veya mutlak nötrofil sayısı <1000/mm³‘e düşerse, irinotekan tedavisi bir siklus için geçici olarak durdurulmalıdır.
• Hastada mutlak nötrofil sayısı 1000/mm³ olunca, irinotekanın daha sonraki dozları gözlenen nötropeni düzeyine göre azaltılmalıdır.

Aşırı duyarlılık:

• Şiddetli anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonları içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüştür.

Kolinerjik semptomların tedavisi:

• İrinotekan infüzyonu sırasında veya kısa bir süre sonra diyare, rinit, tükrük artışı, miyozis, lakrimasyon, diyaforez, yüz kızarması veya abdominal kramp meydana gelen hastalarda profilaktik veya terapötik olarak 0.25-1 mg intravenöz veya subkütan atropin uygulaması düşünülmelidir (klinik yönden kontrendike değilse).
• Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar: Anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda irinotekan kullanımı değerlendirilmemiştir. Karaciğer fonksiyon testleri başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır. Karaciğer fonksiyonları bozuk hastalar (bilirubin düzeyi >1.0 ve 1.5< X normalin üst sınırı ve transaminazlar > 5 X normalin üst sınırı) daha yüksek febril nötropeni ve ağır nötropeni riski altındadır ve dikkatle gözlenmelidir. Bilirubin >1.5 X normalin üst sınırı olan hastalara irinotekan uygulanmamalıdır.

Gebelikte kullanım:

• Gebelik kategorisi D'dir. Gebe kadınlarda irinotekan ile yapılmış yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Gebelik döneminde irinotekan kullanılmamalıdır. Gebelikte irinotekan kullanılırsa veya irinotekan uygulanan dönemde hasta gebe kalırsa, fötus için olası risk bakımından değerlendirme yapmak gerekir. Gebe kalma olasılığı bulunan kadınlar irinotekan tedavisi sırasında hamile kalmamaları konusunda uyarılmalıdır.

Emziren annelerde kullanım:

• Bir çok ilaç süte geçtiğinden ve emzirilen yeni doğanlarda ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunduğundan, irinotekan tedavisi uygulanırken emzirmenin durdurulması önerilmektedir.

Araç ve makina kullanma üzerine etkisi:

• Hastalar, irinotekan uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

• İrinotekan ile tedaviyle ilişkisi mümkün ve muhtemel olan, aşağıdaki advers reaksiyonlar görülmüştür. Kombinasyon tedavisinde, istenmeyen etkilerin insidansı kullanılan kombinasyon şemasına göre değişmektedir.
• Geç Diyare: Diyare (uygulamadan 24 saatten daha uzun süre sonra başlayan) irinotekanın doz sınırlayıcı toksisitesidir. Monoterapide ağır diyare kontrolü için önerilenlere uyan hastaların % 20'sinde (kombinasyon ile % 21.6) gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerde % 14 (kombinasyon ile % 7.4) oranında şiddetli diyare meydana gelmiştir. İlk sıvı dışkının görülme zamanı irinotekan infüzyonu sonrası ortalama 5. gündür. Nadiren psödomembranöz kolit görülmüş ve biri bakteriyolojik olarak doğrulanmıştır (C. difficile).
• Bulantı ve kusma: Monoterapide bulantı ve kusma hastaların yaklaşık % 10'unda görülmüştür. Kombine tedavide bulantı ve kusma insidansı daha düşüktür (sırasıyla % 3.5 ve % 5).
• Diğer gastrointestinal etkiler: Diyare ve/veya kusmaya bağlı dehidratasyon vakaları bildirilmiştir. İrinotekan ve/veya loperamid tedavisine bağlı konstipasyon, monoterapi ile hastaların % 10'unda, kombinasyon tedavisinde hastaların % 3'ünde meydana gelmiştir. Çok az vakada barsak obstrüksiyonu, ileus ve gastrointestinal hemorajiler bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon bildirilmiştir. Diğer etkiler anoreksi, abdominal ağrı ve mukozittir.
• Hematoloji: Nötropeni doz sınırlayıcı toksisitedir. Monoterapide hastaların % 78.7'sinde (kombinasyon ile % 79.5) gözlenmiş ve hastaların % 22.6'sında (kombinasyon ile % 8.7) ciddi olmuştur (nötrofil sayısı < 500 hücre/mm3). Değerlendirilebilir kürlerde hastaların % 18'inde (kombinasyon ile % 20) nötrofil sayısı 1000 hücre/mm3‘ün altında, bunların arasında % 7.6 (kombinasyon ile % 2.6) hastada ise nötrofil sayısı <500 hücre/mm3 ‘dür. Nötropeni reversibl olup, kümülatif değildir. En alt değere inmek için geçen süre 8 gündür ve monoterapide 22 gün, kombinasyon tedavisinde 7-8 gün sonra tam iyileşme görülmektedir.
  
  Monoterapide ağır nötropeni ile birlikte ateş hastaların % 6.2'sinde (kombinasyon ile % 5) ve kürlerin % 1.7'sinde (kombinasyon ile % 1.3) görülmüştür. İnfeksiyöz ataklar hastaların yaklaşık % 10.3'ünde (kombinasyon ile % 4.5) meydana gelmiştir (monoterapide ve kombinasyon tedavisinde kürlerin sırasıyla % 2.5'i ve % 1.3'ü).
  
  Monoterapide anemi, hastalarının % 58.7'sinde bildirilmiştir (% 8 hemoglobin < 8 g/dL, % 0.9 hemoglobin < 6.5 g/dL). Kombinasyon tedavisinde anemi hastaların % 96.5'inde bildirilmiştir (% 3 hemoglobin <8 g/dL).
  
  Monoterapide trombositopeni (< 100 000 hücre/mm3), hastaların % 7.4'ünde (kombinasyon ile % 30.3) ve kürlerin % 1.8'inde (kombinasyon ile % 20.4) gözlenmiştir. Bunlardan hastaların % 0.9'unda ve kürlerin % 0.2'sinde trombosit sayısı ≤ 50 000 hücre/mm3 dür Hemen hemen tüm hastalar 22. günde düzelmişlerdir. Kombinasyon tedavisinde ağır trombositopeni ile karşılaşılmamıştır (<50 000 hücre/mm3).
• Akut kolinerjik sendrom: Ağır geçici akut kolinerjik sendrom monoterapi alan hastaların % 9'unda, kombinasyon tedavisi alan hastaların sadece % 1.5'inde görülmüştür. En önemli belirtileri erken diyare ve abdominal kramplar, konjunktivit, rinit, hipotansiyon, vazodilatasyon, terleme, titreme, kırıklık, baş dönmesi, görme bozuklukları, lakrimasyon, miyozis ve salivasyon artışı gibi çeşitli semptomlar olup irinotekan infüzyonundan sonraki 24 saat içinde meydana gelmektedir. Bu semptomlar atropin uygulanmasıyla kaybolmaktadır.
• Diğer etkiler: Dispne, müsküler kramplar ve parestezi gibi erken etkiler bildirilmiştir. Asteni, monoterapi alan hastaların % 10'undan azında, kombinasyon tedavisi alan hastaların % 6.5'inde şiddetlidir. Alopesi çok sık ve reversibldir. İnfeksiyon olmadan ve beraberinde ağır nötropeninin eşlik etmediği ateş monoterapi alan hastaların % 12'sinde, kombinasyon tedavisi alan hastaların sadece % 7.5'inde görülmüştür.

• İrinotekanın miyelosupresyon ve diyare gibi advers etkilerinin, benzer advers etkileri bulunan diğer antineoplastik ilaçlar ile alevlenmesi beklenebilir.
• Daha önce pelvis/batın radyasyonu uygulanmış olan hastalar irinotekan uygulamasının ardından artmış ciddi miyelosupresyon riski altındadır. İrinotekanın radyasyon ile eşzamanlı uygulanması yeterli şekilde araştırılmamıştır ve önerilmemektedir.
• İrinotekan uygulanan hastalarda lenfositopeni bildirilmiştir ve antiemetik profilaksi olarak deksametazon uygulaması bu etkinin ortaya çıkma olasılığını artırmış olabilir.
• İrinotekan uygulanan hastalarda hiperglisemi de bildirilmiştir. Genelde bu, irinotekan uygulamasından önce diyabet hikayesi veya glukoz tolerans bozukluğu bulunan hastalarda görülmüştür. Deksametazonun hiperglisemiye katkıda bulunmuş olma ihtimali vardır.
• Haftalık doz rejimiyle yapılan klinik çalışmalarda akatizi insidansı, proklorperazinin irinotekan ile aynı gün içinde uygulmasında, bu ilaçların ayrı günlerde uygulanmalarına göre daha yüksektir.
• İrinotekan tedavisi sırasında laksatif kullanımının diyare şiddeti veya insandansını artırması beklenmektedir.
• İrinotekan tarafından indüklenen kusma ve/veya diyareye sekonder olası dehidratasyon riski göz önüne alınırsa, irinotekan uygulaması sırasında diüretik kullanılmaması istenebilir.

Monoterapi: Önerilen irinotekan dozu üç haftada bir 30-90 dakika süreli infüzyon yoluyla uygulanan 350 mg/m2'dir.

Kombinasyon Tedavisi: İrinotekanın aşağıdaki 3 tedavi şemasında 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenilirliği değerlendirilmiştir.

İrinotekan ve 5-FU/FA haftalık uygulama

Önerilen irinotekan dozu haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 80 mg/m2'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta ara verilir.

İrinotekan ve 5-FU/FA 2 haftada bir uygulama

Önerilen irinotekan dozu iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 180 mg/m2'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır

Değişmeli Uygulama

1. gün: Önerilen irinotekan dozu altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m2‘dir.

22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-fluorourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.

Doz ayarlamaları: İrinotekan, tüm advers etkilerin NCI-CTC kriterlerine göre derece 0 ve 1'e kadar gerilemesinden ve ishalin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.

Bir sonraki infüzyon verilirken irinotekan ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye bağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine imkan vermek amacıyla 1-2 hafta ertelenmelidir.

Aşağıdaki durumlarda irinotekan ve/veya varsa 5FU dozu % 15 ile % 20 azaltılmalıdır.

• Hematolojik toksisite (derece 4 nötropeni, febril nötropeni [derece 3-4 nötropeni ve derece 2-4 ateş], trombositopeni ve lökopeni [derece 4])
• Nonhematolojik toksisite (derece 3-4)

Tedavi Süresi: İrinotekan tedavisi hastalığın objektif progresyonu veya kabul edilemeyecek toksisiteler görülene dek devam etmelidir.

Diğer antikanser ilaçlarda olduğu gibi irinotekan infüzyon çözeltilerinin hazırlanmasında da dikkatli olmak gerekir. Eldiven kullanılması önerilir. İrinotekan çözeltisi deri ile temas ederse, deri hemen su ve sabun ile iyice yıkanmalıdır.

Flakon içeriğini partikül bakımından incelenmeli ve ilaç flakondan şırıngaya çekildikten sonra bu incelemeyi tekrarlanmalıdır.

İrinotekan enjektabl, infüzyondan önce seyreltilmelidir. İrinotekan enjektabl, %5 dekstroz (tercih edilir) veya enjektabl %0.9 sodyum klorür içinde, son konsantrasyon aralığı 0.12-2.8 mg/mL olacak şekilde seyreltilmelidir. Klinik çalışmaların büyük bir bölümünde irinotekan, 250-500 mL enjektabl %5 dekstroz içinde uygulanmıştır.

Solüsyon oda ısısında (yaklaşık 25ºC) ve uygun floresan ışığında fiziksel ve kimyasal yönlerden 24 saate kadar stabildir. Enjektabl %5 dekstroz içinde seyreltilmiş ve buzdolabında (yaklaşık 2-8ºC ) ışıktan korunarak saklanan solüsyonlar 48 saat süreyle fiziksel ve kimyasal yönden stabildir. Enjektabl %0.9 sodyum klorür ile yapılmış karışımların buzdolabında saklanması, düşük ve tek tük görülebilen partikül insidansı nedeniyle, önerilmemektedir. İrinotekan ve irinotekan karışımlarının dondurulması ilacın presipitasyonuna neden olabilir ve bundan kaçınılmalıdır.

Seyreltme sırasında mikrobiyal kontaminasyon olasılığı nedeniyle enjektabl %5 dekstroz ile hazırlanan karışımın, eğer buzdolabında tutuluyorsa (2-8ºC), 24 saat içinde kullanılması önerilmektedir. Karışımların enjektabl %5 dekstroz veya enjektabl sodyum klorür ile hazırlanması durumunda, solüsyonlar oda ısısında tutulursa (15-30ºC) 6 saat içinde kulanılmalıdır.

İnfüzyon solüsyonuna başka ilaçlar ilave edilmemelidir. Solüsyon ve içinde bulunduğu kap olanak verdiği sürece parenteral ilaç ürünleri uygulanmadan önce partikül madde ve renk değişikliği bakımından gözle kontrol edilmelidir.

Klinik çalışmalarda irinotekanın 750 mg/m² ye varan tek dozları uygulanmıştır. Bu hastalardaki advers olaylar, önerilen doz ve rejimlerde bildirilenlerle benzer bulunmuştur. İrinotekan doz aşımı için bilinen bir antidot bulunmamaktadır. Diyarenin neden olduğu dehidratasyonu önlemek ve herhangi bir infeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek için destek tedavisi uygulanmalıdır.

Klinik çalışmalarda irinotekanın 750 mg/m² ye varan tek dozları uygulanmıştır. Bu hastalardaki advers olaylar, önerilen doz ve rejimlerde bildirilenlerle benzer bulunmuştur. İrinotekan doz aşımı için bilinen bir antidot bulunmamaktadır. Diyarenin neden olduğu dehidratasyonu önlemek ve herhangi bir infeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek için destek tedavisi uygulanmalıdır.